Sällsynta händelser: varför studiestorleken avgör vad som kan upptäckas
En prövning med 5 000 deltagare kan inte se en biverkning som drabbar en på hundra tusen. Det är inte en anklagelse mot prövningen – det är aritmetik. Här kan du räkna själv.
Publiceringsläge: Publicerad – källbelagd
Varje sakuppgift på sidan är knuten till en angiven källa som du kan öppna själv. Det betyder inte att frågan är avgjord i sak, och inte att någon extern specialist har läst sidan.
Vad "sällsynt" betyder i praktiken
- 1 fall per 10 000 vaccinerade: Storleksordningen för en biverkning som är tillräckligt vanlig för att kunna fångas i en mycket stor prövning.
- 1 fall per 100 000 vaccinerade: Ungefär den storleksordning som gäller myokardit efter mRNA-covidvaccin och invagination efter dagens rotavirusvacciner – båda upptäcktes först i registerdata efter godkännande. Se fallet.
- 1 fall per 1 000 000 vaccinerade: Så sällsynt att ingen realistisk förhandsprövning kan upptäcka det. Endast befolkningstäckande register kan.
Varför studiestorleken avgör vad som går att upptäcka
Tabellen visar sannolikheten att se minst ett fall, under antagandena nedan. Den visar inte hur stor risken är, och den kan aldrig visa att en risk saknas.
| Studiestorlek | 1 fall per 10 000 vaccinerade | 1 fall per 100 000 vaccinerade | 1 fall per 1 000 000 vaccinerade |
|---|---|---|---|
| 500 deltagare | 5 %förväntat 0,05 fall | < 1 %förväntat 0,005 fall | < 1 %förväntat 0,001 fall |
| 5 000 deltagare | 39 %förväntat 0,5 fall | 5 %förväntat 0,05 fall | < 1 %förväntat 0,005 fall |
| 60 000 spädbarn | > 99 %förväntat 6 fall | 45 %förväntat 0,6 fall | 6 %förväntat 0,06 fall |
| 23 miljoner invånare | > 99 %förväntat 2 300 fall | > 99 %förväntat 230 fall | > 99 %förväntat 23 fall |
- Källa:
- Antivaxxare.se, scenarier för statistisk styrka vid sällsynta händelser
- Källversion:
- sallsynta-handelser-1.1.0
- Fyndplats:
- Formler detektionssannolikhet-binomial-v1 och regel-om-tre-ovre-grans-v1
- Dataversion:
- sallsynta-handelser-1.1.0
- Uttag:
- Studiestorlek 60 000 deltagare
- Underlag:
- Modellerade värden
- Beräkningsversion:
- detektionssannolikhet-binomial-v1 — P(minst 1 fall) = 1 − (1 − p)^n
- Kontrollstatus:
- Dokument kontrollerat
- Begränsning:
- Matrisen visar upptäcktssannolikhet under uttalade antaganden. Den är inte en skattning av verklig risk och inte en observerad frekvens.
- 500 deltagare: Typisk storlek för en immunogenicitetsstudie.
- 5 000 deltagare: Vanlig storlek för en fas 3-prövning.
- 60 000 spädbarn: Storleksordningen för rotavirusprövningarna efter RotaShield – uttryckligen dimensionerade för att kunna upptäcka en kraftig invaginationsrisk.
- 23 miljoner invånare: Storleken på den nordiska registerkohorten som kvantifierade myokarditrisken.
Om studien inte såg några fall alls – vad kan då uteslutas?
Med 60 000 uppföljda personer och noll observerade fall är risker upp till ungefär 1 per 20 000 fortfarande fullt förenliga med resultatet (övre 95-procentsgräns för p ≈ 3 / n, uttryckt som 1 per n/3).
Metod: regel om tre (approximation, giltig vid stort n och litet p). Beräkningsversion regel-om-tre-ovre-grans-v1@1.0.0.
Gränsen anger vilken risk som fortfarande är förenlig med noll observationer. Den säger ingenting om att risken skulle vara noll.
Antaganden och begränsningar
Sannolikhet att se minst ett fall – P(minst 1 fall) = 1 − (1 − p)^n (detektionssannolikhet-binomial-v1@1.0.0)
- Varje uppföljd person har samma, oberoende risk p under hela uppföljningen.
- Uppföljningen är fullständig och varje inträffat fall upptäcks, diagnostiseras och registreras.
- p avser fall orsakade av exponeringen, utöver bakgrundsförekomsten.
Ingångar: n (uppföljda personer), p (risk per exponerad person under uppföljningen). Utfallsenhet: sannolikhet (0–1). Sannolikheter beräknas med 4 decimaler och presenteras trubbigt för att undvika falsk precision.
Beräkningen gäller att SE minst ett fall. Att se ett fall är inte att kunna visa en överrisk – för det krävs jämförelse mot kontroll och fler händelser.
Övre gräns vid noll observerade fall (regel om tre) – övre 95-procentsgräns för p ≈ 3 / n, uttryckt som 1 per n/3 (regel-om-tre-ovre-grans-v1@1.0.0)
- Noll fall observerades bland n uppföljda personer.
- Risken är konstant och fallen oberoende.
- Approximationen kräver stort n och litet p. Vid n under ca 30 används den exakta gränsen 1 − 0,05^(1/n) i stället.
Ingångar: n (uppföljda personer). Utfallsenhet: risk per exponerad person (övre gräns). 1-per-N redovisas som heltal (0 decimaler).
Gränsen anger vilken risk som fortfarande är förenlig med noll observationer. Den säger ingenting om att risken skulle vara noll.
Ingen studiestorlek gör risken noll. Beräkningarna visar vad en studie hade kunnat UPPTÄCKA under de angivna antagandena – inget mer. Antaganden om konstant risk, fullständig uppföljning och korrekt diagnos håller sällan exakt i verkligheten, vilket gör den faktiska upptäcktsförmågan lägre än beräkningen antyder.
Datasetversion: sallsynta-handelser-1.1.0. Scenarierna är räkneexempel, inte uppmätta riskestimat för någon namngiven produkt. Statistisk mänsklig granskning av modulen är inte utförd – fasta testfall visar bara att formlerna räknar som de beskrivs.
Vad detta betyder – och inte betyder
- Betyder: mycket sällsynta risker kan i regel bara upptäckas efter godkännande, i befolkningstäckande register.
- Betyder inte: att en risk finns bara för att den inte kunde uteslutas. Att inte veta är inte samma sak som att veta att det är farligt.
- Betyder inte heller: att en risk är utesluten för att en stor studie inte hittade den. Noll observerade händelser är inte noll risk.
Angränsande ytor
- Säkerhetssignaler som visade sig vara verkliga – fallen där övervakningen faktiskt hittade risken.
- Nämnarlabbet – varför nämnaren avgör vad ett tal betyder.