VAERS och svenska biverkningsrapporter – Vad säger de egentligen?

Inledning

När ett vaccin är godkänt och används i miljontals doser är den kliniska prövningen avslutad. Kvar finns övervakningen efter godkännandet – i praktiken det som avgör om ovanliga eller sena biverkningar någonsin upptäcks. Det system som bär den bördan är i både USA och Sverige ett passivt rapporteringssystem: någon måste själv välja att skriva en rapport om att något hände.

Den här sidan går igenom hur dessa system fungerar, vad de kan användas till och vad de inte kan användas till. Frågan är inte om systemen har ett värde – det har de – utan om de är tillräckligt bra för att bära den slutsats de ofta åberopas för: att vaccinerna är ”mycket säkra”. Systemen misstolkas åt båda hållen. Kritiker läser en rapport som ett bevisat orsakssamband. Myndigheter läser ett lågt antal rapporter som ett bevisat frånvarande orsakssamband. Ingen av tolkningarna följer av data.

Vad är VAERS?

VAERS – Vaccine Adverse Event Reporting System – drivs gemensamt av amerikanska CDC och FDA och startade 1990 efter National Childhood Vaccine Injury Act (1986). Systemet tar emot rapporter om händelser som inträffat efter en vaccination. Vem som helst kan rapportera: vårdpersonal, tillverkare, föräldrar eller den vaccinerade själv. Vårdpersonal är skyldig att rapportera vissa specificerade händelser och alla händelser som anges som kontraindikationer i tillverkarens produktinformation.

Databasen är helt offentlig och kan sökas av vem som helst, vilket är ovanligt och i grunden en styrka: transparensen gör att oberoende forskare kan granska samma underlag som myndigheterna.

Systemets styrkor

• Täcker hela befolkningen och alla vacciner, inte ett urval.
• Fångar sällsynta händelser som en prövning med några tusen deltagare aldrig kan upptäcka.
• Fångar händelser som uppstår långt efter att prövningarnas uppföljning avslutats.
• Öppen data möjliggör oberoende granskning.
• Har historiskt fungerat: signalen om intussusception efter rotavirusvaccinet RotaShield ledde 1999 till att produkten drogs tillbaka.

Systemets svagheter

• Underrapportering. Endast en bråkdel av de faktiska händelserna registreras. Detta är systemets mest avgörande begränsning och behandlas separat nedan.
• Rapport är inte kausalitet. Att en händelse inträffar efter en vaccination betyder inte att den orsakades av den. En del av rapporterna beskriver tillfälligheter i tiden.
• Ingen nämnare. VAERS vet inte hur många som fått vaccinet i den grupp rapporterna kommer ifrån. Utan nämnare kan ingen frekvens beräknas – bara antal.
• Varierande kvalitet. Rapporterna är olika detaljerade, ibland ofullständiga, och medicinsk bekräftelse saknas i många fall.
• Känsligt för uppmärksamhet. Mediarapportering, rättsprocesser och kampanjer påverkar rapportbenägenheten kraftigt, vilket kan skapa skenbara ökningar.

Det svenska systemet

I Sverige tas biverkningsrapporter emot av Läkemedelsverket. Hälso- och sjukvårdspersonal är skyldig att rapportera misstänkta allvarliga biverkningar och biverkningar som inte finns upptagna i produktinformationen. Sedan 2008 kan även allmänheten – patienter, föräldrar och anhöriga – rapportera direkt via ett webbformulär, utan att gå via vården.

Detta är principiellt viktigt: rapporten filtreras inte av en läkare som först måste hålla med om att sambandet är rimligt. Samtidigt skiljer sig rapporttyperna åt i innehåll. Rapporter från vården innehåller oftare journaldata, diagnoser och laboratoriefynd. Rapporter från allmänheten innehåller oftare beskrivningar av förlopp och symptom i vardagen, men saknar ibland uppgifter som krävs för medicinsk bedömning. Båda kategorierna registreras.

Vad händer med en rapport?

1. Rapporten registreras och kompletteras vid behov med uppgifter från rapportören.
2. Symptomen kodas enligt MedDRA, den internationella medicinska terminologin, så att händelser blir sökbara och jämförbara mellan länder.
3. Rapporten skickas vidare till den europeiska databasen EudraVigilance, som drivs av läkemedelsmyndigheten EMA, samt till WHO:s globala databas VigiBase.
4. Data analyseras för signaldetektion: man letar efter oväntade mönster, till exempel att en viss händelse rapporteras oftare än förväntat i förhållande till andra läkemedel.
5. Vid en bekräftad signal kan produktinformationen ändras, ett varningsmeddelande utfärdas eller – i sällsynta fall – godkännandet omprövas.

Volymen är blygsam. För det svenska barnvaccinationsprogrammet rör det sig om i storleksordningen några hundra rapporter per år, i förhållande till ett par miljoner administrerade doser. Flertalet gäller lokala reaktioner, feber och gråt. Andelen rapporter som klassas som allvarliga är låg. Läkemedelsverket publicerar löpande sammanställningar.

Läkemedelsverket: rapportera biverkningar

Sidan Vaccinbiverkningar och rapportering går igenom hur du praktiskt gör en anmälan och vilka uppgifter som behövs.

Underrapportering – det stora problemet

Alla passiva system underrapporterar. Det är inte en kontroversiell ståndpunkt utan en väl etablerad egenskap hos metoden, erkänd av myndigheterna själva. Det som är omtvistat är hur stor underrapporteringen är.

Den mest citerade uppskattningen kommer från ett amerikanskt projekt vid Harvard Pilgrim Health Care, finansierat av AHRQ och lett av Ross Lazarus (slutrapport 2010). Där kopplades elektroniska journaler automatiskt till vaccinationsdata under en period. Rapportens slutsats var att färre än 1 procent av vaccinbiverkningarna rapporterades till VAERS. Studien var begränsad till ett vårdsystem och siffran ska inte övertolkas som ett exakt tal – men storleksordningen är svår att ignorera, särskilt eftersom det automatiska rapporteringsverktyg som utvecklades inom projektet aldrig kom i bred användning.

Andra uppskattningar av rapportering av läkemedelsbiverkningar generellt, sammanställda i en systematisk genomgång av Hazell och Shakir (2006), pekar på en medianunderrapportering på omkring 94 procent – alltså att cirka 6 procent av händelserna fångas. Skillnaden mellan dessa siffror illustrerar poängen: ingen vet den verkliga andelen, och det saknas en metod inom det passiva systemet för att ta reda på den.

Det finns ingen anledning att tro att svenska förhållanden är väsentligt annorlunda. Rapporteringen bygger på att en vårdgivare eller förälder (1) kopplar samman händelsen med vaccinationen, (2) bedömer att den är värd att rapportera, och (3) lägger tiden på att fylla i formuläret. Varje steg tappar fall. Det som är mest sannolikt att falla bort är just det som är svårast att koppla ihop: fördröjda reaktioner, diffusa symptom och kroniska tillstånd som utvecklas gradvis.

Skillnaden mellan passiv och aktiv övervakning

Vid aktiv övervakning söker man systematiskt efter händelser i stället för att vänta på att de rapporteras in. Deltagarna kontaktas enligt schema, för dagbok över symptom, genomgår kontroller eller följs via registerkoppling. Nämnaren är känd, uppföljningstiden är definierad och bortfallet kan mätas.

Skillnaden i utfall är dramatisk. I kliniska prövningar med aktiv insamling under de första dagarna efter vaccination rapporterar en stor andel av deltagarna någon form av reaktion – ofta över hälften för lokala reaktioner. I ett passivt system efter godkännande motsvarar samma vaccin en handfull rapporter per hundratusen doser. Vaccinet är detsamma. Det är mätmetoden som skiljer.

Detta är kärnan i problemet: den mest omfattande övervakningen sker under den korta period då prövningen pågår, medan den period då sena och kroniska effekter skulle kunna uppträda övervakas med den svagaste metoden. Och prövningarnas aktiva övervakning har i sin tur en egen begränsning – den mäter skillnaden mot en kontrollgrupp som i många fall fått ett annat vaccin eller ett adjuvans i stället för en inert placebo. Se databasen över vaccinprövningar och avsnittet om placebokontroller.

Siffrorna: Sverige och VAERS sida vid sida

Nedan ställs de svenska rapportvolymerna mot de amerikanska. Talen är hämtade ur myndigheternas egna publicerade sammanställningar och avser storleksordningar för normalår, alltså år utan pandemivaccinationer. Exakta årssiffror varierar och revideras i efterhand när rapporter kompletteras eller avförs.

Två saker bör läsas in i tabellen. Den första är skillnaden i skala: USA har omkring 33 gånger fler invånare än Sverige, och rapportvolymerna följer ungefär den proportionen. Den andra är att antalet rapporter per hundra tusen doser inte är ett mått på hur farligt ett vaccin är, utan på hur benägna människor är att rapportera. Två länder med olika rapportkultur kan få olika tal för exakt samma produkt.

Hur används dessa system i debatten?

Båda sidor i vaccindebatten använder samma data för att bevisa motsatta saker. Båda gör det på ett sätt som inte håller.

Hur kritiker övertolkar

• Antal rapporter presenteras som antal skador. Eftersom rapporterna inte är kausalitetsbedömda är detta inte korrekt.
• Enskilda dramatiska fallbeskrivningar lyfts fram som representativa, trots att de per definition är utvalda.
• Absoluta tal jämförs mellan år utan hänsyn till att antalet administrerade doser och rapportbenägenheten samtidigt förändrats.
• Dödsfall som rapporterats i nära tid efter vaccination redovisas som orsakade av vaccinet.

Hur myndigheter övertolkar

• Ett lågt antal rapporter presenteras som bevis för säkerhet, trots att systemet inte är konstruerat för att mäta frekvens.
• Formuleringen ”inget samband har kunnat påvisas” framställs som ”inget samband finns”. Frånvaro av bevis är inte bevis på frånvaro, i synnerhet inte i ett system med känd underrapportering.
• Underrapporteringen nämns i den tekniska dokumentationen men försvinner regelmässigt i kommunikationen till allmänheten.
• Ansvaret för rapportering läggs på vårdpersonal som saknar tid och på föräldrar som inte känner till att möjligheten finns – varefter det låga antalet rapporter tolkas som ett resultat.

En rimlig hållning är att behandla rapportdata som det den är: en indikator på att något bör undersökas närmare, inte som ett facit i någon riktning.

Sammanfattande kritisk bedömning

VAERS och Läkemedelsverkets biverkningsregister fyller en verklig funktion. De har fångat signaler som inte kunde ha upptäckts på annat sätt, och den amerikanska databasens öppenhet är en genuin styrka. Att avfärda systemen vore fel.

Men de är signalverktyg, inte mätinstrument. De kan inte fastställa hur vanlig en biverkning är, de kan inte avgöra orsakssamband, och de kan framför allt inte användas för att belägga påståendet att ett vaccin är ”mycket säkert”. Ett system som med säkerhet missar merparten av händelserna kan aldrig bevisa att händelserna är få.

Detta blir särskilt tydligt i kombination med hur prövningarna före godkännande är utformade. Om kontrollgruppen fått ett annat vaccin eller ett aluminiumadjuvans i stället för en inert placebo, är biverkningsprofilen redan från början mätt mot fel referens. Efter godkännandet överlämnas frågan till ett passivt system som underrapporterar. Sammantaget vilar säkerhetspåståendena därmed på två led som båda är metodologiskt svaga – och slutsatsen som dras är starkare än vad något av leden bär.

Det som skulle behövas är okomplicerat att beskriva och sällsynt att se: aktiv, långsiktig uppföljning av vaccinerade och ovaccinerade barn, med känd nämnare och förutbestämda utfallsmått. Så länge den studien saknas är rapportsystemens siffror ett golv för hur mycket som inträffar, aldrig ett tak.

Källor

• VAERS – Vaccine Adverse Event Reporting System (CDC/FDA)
• Läkemedelsverket – rapportera biverkningar
• EudraVigilance – europeisk databas över misstänkta biverkningar
• Lazarus R et al. ”Electronic Support for Public Health – Vaccine Adverse Event Reporting System (ESP:VAERS)”, slutrapport till AHRQ, 2010.
• Hazell L, Shakir SAW. ”Under-reporting of adverse drug reactions: a systematic review”, Drug Safety 2006.
• Läkemedelsverket – statistik över inkomna biverkningsrapporter
• Folkhälsomyndigheten – sjukdoms- och vaccinationsstatistik
• Statens Serum Institut (Danmark) – registerbaserad vaccinsäkerhetsuppföljning
• Folkehelseinstituttet (Norge) – SYSVAK och biverkningsuppföljning
• Cochrane Library – översikter om biverkningsövervakning
• Kompletterande kritik (inte primärkälla): Aaron Siri, ”Vaccines, Amen!” (ISBN 979-8992423006) och Robert F. Kennedy Jr & Brian Hooker, ”Vax-Unvax: Let the Science Speak” (ISBN 978-1510770263).

Mer på Antivaxxare.se

• Vaccinbiverkningar och rapportering – praktisk guide
• Riskjämförelse: sjukdomsrisk mot biverkningsrisk
• Databasen över vaccinprövningar
• Aluminiumadjuvans i vacciner
• Källor och studier